?

Log in

Previous Entry | Next Entry

Сахарный диабет Кызыл


Сахарный диабет Кызыл, научная статья бесплатно на тему hla-маркеры сахарного диабета 1 типа в тувинской популяции текст научной работы по медицине и здравоохранению из научного журнала сахарный диабет . HLA-маркеры сахарного диабета 1 типа в тувинской популяции, Осокина И. В., Болдырева М. Н., Ширшина Р. К., Гуськова И. А., Богатова О. В., Грудакова Е. Г., Кабдулова Д. О., Алексеев Л. П. - тема научной по медицине и здравоохранению, текст научно-исследовательской работы

Сахарный диабет Кызыл


научной работы на тему "HLA-маркеры сахарного диабета 1 типа в тувинской популяции". Научная статья по специальности "Медицина и здравоохранение"</h2>

Проблемы генетики и патогенеза


HLA-маркеры сахарного диабета 1 типа в Тувинской популяции


1 И.В. Осокина, М.Н. Болдырева, Р.К. Ширшина, И.А. Гуськова,


I О.В. Богатова, Е.Г. Грудакова, Д.О. Кабдулова, Л.П. Алексеев


Гэсударственный научный центр - Институт иммунологии (дир. - акад. РАМН Р. М. Хаитов) М3 РФ, Москва, Институт медицинских проблем Севера (дир. - проф. В. Т. Манчук) СО РАМН, Красноярск,


Окружная больница, Кызыл


Сахарный диабет 1 типа (СД 1) — аутоиммунное заболевание, существенная роль в развитии которого принадлежит наследственной предрасположенности. Установление генетических факторов предрасположенности к СД 1 и патогенетически значимых маркеров заболевания имеет большое значение для выявления лиц, входящих в группу повышенного риска развития болезни, для прогноза течения СД 1, а также для выяснения генетически обусловленных механизмов патогенеза заболевания. Последнее десятилетие ознаменовано новым качественным прорывом в изучении генетики СД 1: открыто большое число генов, имеющих значительную ассоциацию с заболеванием [4], однако ведущими по-прежнему являются гены главного комплекса гистосовместимости (HLA) [5].


Важная роль HLA-молекул класса II в обеспечении предрасположенности / устойчивости к СД 1 объясняется функцией этих молекул. Специфический иммунный ответ инициируется, когда Т(С04+)-лимфоцит узнает процессированный фрагмент антигена (пептид), связанный с молекулой класса II. Одна из гипотез предполагает, что высокий риск развития заболеваний, ассоци-рованный с определенными аллелями HLA, объясняется тем, что они представляют аутоантигенные пептиды с высокой аффинностью связывания [6]. Сила сродства между разнообразными молекулами класса II и гипотетическими диабетогенными пептидами может определять результат этого взаимодействия: отбой или запуск механизмов диабетической аутоиммунности.


Предложенный в 1987 г. К. Mullis и F. Faloonaary [3] метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием термостабильной ДНК-полимеразы и применение его в ДНК-геноти-пировании аллелей HLA [2] открыл перспективы в повышении эффективности изучения генетической предрасположенности к СД1, позволил выявлять случаи более высокого относительного риска развития патологии, а также проводить обследование здоровых сибсов для прогноза развития заболевания [1].


Целью настоящего исследования явился анализ ассоциаций генетических маркеров предрасположенности и резистентности к СД 1, локализованных в системе HLA, с помощью ДНК-генотипирования полиморфных аллелей этой системы в тувинской популяции.


Объем и методы исследования


Республика Тува расположена на юге Сибири, на границе с Монголией. Коренное тувинское население (монголоиды) составляет 210 тыс. Среди тувинцев больные СД 1 встречаются с частотой 0.01%, т.е. в 5 раз реже, чем у русских, проживающих в той же географической зоне.


Обследованы 15 тувинцев, больных СД 1. Средняя продолжительность диабета равнялась 7.8±4.3 года. Все пациенты получали инсулинотерапию. Контрольную группу составили 164 произвольно набранных доноров-тувинцев без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним.


HLA-типирование больных СД1 и здоровых представителей тувинской национальности выполнялось по трем генам: DRB1 (13 специфичностей на уровне низкого разрешения — 01,03,04,07,08,09,10,11,12,13,14,15,16; DQA1 (8 аллелей -0101,0102,0103,0201,0301,0401,0501,0601) и DQB1 (13 аллелей -0201,0301,0302,0303,0304,0305,04,0501,0502/4,0503,0601,0602-8) методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции [1]. Идентификацию продуктов амплификации проводили после электрофореза в 3% агарозном геле и окрашивания продуктов амплификации бромистым этидием.


Частоту аллелей и расчет 3 локусных гаплотипов выполняли при помощи компьютерной программы Арлекин (ExcofTer, Schneider и KufTer). Относительный риск (ОР) заболеваемости вычисляли по методу Woolf. Статистическую достоверность отличия ОР от 1 (р) определяли по точному двустороннему критерию Фишера с поправкой Бонферрони на количество исследованных аллелей.


Результаты и их обсуждение


При исследовании DRBl-специфичностей установлено (табл. 1), что наиболее частотным у лиц с СД1 был DRB103 (26.7% у больных СД 1 против 6.1% в контрольной группе, относительный риск, ОР=6.3, р0.05). Другие различия частот оказались недостоверными.


При исследовании DQA1 аллелей в тувинской популяции (контрольная группа) и в группе больных диабетом наблюдались значительные отличия (табл. 2) в частоте аллелей DQAP0501 (50% против 24.4%). Для этого аллеля характерен и самый высокий показатель относительного риска (ОР=5.11, р0,05), т.е. данный ген может рассматриваться как маркер предрасположенности к СД 1 в тувинской популяции. Реже у больных СД 1 по сравнению со здоровыми тувинцами обнаруживали аллели DQA10102 и DQA10101, эти различия недостоверны.


Проблемы генетики и патогенеза


Сахарный диабет


Сравнение распределения специфичностей гена 0НВ1 у больных СД 1 и у здоровых тувинцев


Аллель Больные СД 1 n= 15 Контроль n = 1 64 OP


03 0,26667 0,06098 6,3


04 0,13333 0,15854 нд


г р0.05; нд - недостоверно.


Сравнение распределения специфичностей гена ООА1 у больных СД 1 и у здоровых тувинцев


Аллель Больные СД 1 п= 15 Контроль п = 164 ОР


0101 0,06667 0,13110 нд


0102 0,06667 0,14939 нд


0103 0,13333 0,12500 нд


0201 0,06667 0,09146 нд


0301 0,16667 0,21646 нд


0401 О о 0,03659 нд


0501 0,50000 0,24390 5,11


0601 0,0 0,00610 нд


р0.05; нд - недостоверно.


При исследовании распределения БОВ 1-аллелей (табл. 3) наиболее частотными аллелями у больных СД 1 оказались ЭОВ 10201 (33.33% у пациентов с СД 1 против 13.72% в контрольной группе) и ООВ10302 (10% у больных СД1 против 6.1% у здоровых). Среди вычисленных показателей относительного риска единственно значимое значение отмечено для аллеля ЭС)В10201 (ОР=4.22, р0.5). Это значение ОР свидетельствует о положительной ассоциации данного аллеля с СД 1. Указанный аллель может рассматриваться как маркер предрасположенности к СД 1.


Анализ НЬА ОЯВ1-О0А1-О0В1 гаплотипов и генотипов (табл. 4) у больных СД 1 тувинцев и в контрольной группе продемонстрировал, что маркерны м гаплотипом для тувинской популяции является 03-0501-0201, ОР развития заболевания при наличии которого составляет 6,3. ОР развития СД 1 при наличии другого классического маркерного гаплотипа 04-0301-0302 составил 2,31 (показатель недостоверен в связи с малочисленностью группы больных). Наиболее значимым оказался показатель ОР для генотипа, включающего оба маркерных гаплотипа (03-0501-0201, 04-0301-0302), ОР составил 409,8. Такой генотип не был обнаружен ни у одного из 164 здоровых тувинцев.


Сравнение распределения специфичностей гена ООВ1 у больных СД 1 и у здоровых тувинцев


Аллель Больные СД 1 п= 15 Контроль п = 164 ОР


0201 0,33333 0,13720 4,22


0301 0,23333 0,25000 нд


0302 0,10000 0,06098 нд


0303 0,06667 0,07622 нд


0401 0,0 0,07012 нд


0601 0,03333 0,04268 нд


0602-8 0,16667 0,22561 нд


Гаплотипы и генотипы генов II класса HLA у больных СД 1 и у здоровых тувинцев


Гаплотипы генотипы СД 1 n= 15 Контроль n= 164 OP


DRB1 03-DQAl 0501-DQB1 0201 0,26667 0,06098 6,3


DRB1 04-DQA1 0301-DQB1 0302 0,10000 0,05183 2,31 нд


DRB1 03-DQAl ‘0501-DQB1 0201


DRB1 ‘04-DQA1 0301-DQB1 0302 0,10000 0,0 409,8


р0.5; нд - недостоверно.


1. Генотипирование аллелей HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 у больных СД1 и у здоровых доноров в тувинской популяции обнаружило маркеры предрасположенности к сахарному диабету 1 типа.


2. Сравнение частот выявленных аллелей в норме и


у больных сахарным диабетом 1 типа показало наличие выраженной положительной ассоциации СД1 как с отдельными аллелями DRB103, DQA10501,


DQB10201, так и с гаплотипом DRB103-DQA10501-DQB10201.


3. Наиболее выраженная ассоциация обнаружена для классического маркерного генотипа DRB103-DQA10501-DQB10201/DRB104-DQA10301-DQB10302, не встречающегося среди здоповых тувинцев.


Литература ЯК


1. Никонова Т.В. Дедов И.И. Алексеев Л.П. Болдырева М.Н.


Смирнова О.М. Дубинкин И.В. Сахарный диабет, 2000, №2, с.2-5.


2. Bugavan, T.L. R.K.Saiki, C.H.Levenson, R.M.Watson, and H.A.Erlich. Bio/Technology. 1988, 6:943-947.


3. Mullis,K.B. and F.A.Faloona. Methods Enzymol. 1987, 155:335-350.


4. Owerbach D. Gabbay K.H. Diabetes 1996, 45:544-551.


Profile

doves
btrfly9irl
michelle joann
MySpace

Latest Month

March 2016
S M T W T F S
  12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031